La concurrence entre le Chesapeake & Ohio Canal et le Baltimore & Ohio Railroad n’a pas tardé à s’intensifier. Chaque projet a choisi le même jour pour débuter — le 4 juillet 1828. Alors que le Canal a été inauguré en grande pompe, avec notamment des dignitaires américains et étrangers, des repas somptueux et le président John Quincy Adams, le projet de chemin de fer B & O a commencé beaucoup plus tranquillement à Baltimore. Charles Carroll de Carrollton, le dernier signataire survivant de la Déclaration d’indépendance, renversa la première pelletée de terre pour le chemin de fer pionnier. Ironiquement, c’est le chemin de fer qui a duré plus longtemps et a connu plus de succès.
Le plus grand affrontement entre le canal et le chemin de fer s’est produit dans l’étroite emprise où la rivière Potomac traverse une crête de montagne à Point of Rocks, dans le Maryland. Les deux projets se disputaient ce passage étroit, et une âpre bataille juridique de quatre ans retarda la poursuite des deux projets jusqu’en 1832. Les tribunaux ont statué en faveur du Canal, mais le chemin de fer a toujours atteint Cumberland en premier — huit ans avant le Canal.
Alors que le canal a connu une certaine prospérité dans le transport du charbon, de la farine, du fer et du calcaire vers Georgetown et la capitale dans les années 1870, la vitesse à laquelle le chemin de fer pouvait transporter des marchandises a progressivement rendu les bateaux du canal plus lents obsolètes. Le canal C&O n’atteignait pas plus loin que Cumberland ; le chemin de fer continuait vers le Midwest.