Join Gregory Sacha, D. Ph. van Baxter Biofarma Oplossingen voor een inleiding tot het vriesdrogen en de anatomie van een lyophilizer. Gepresenteerd voor een laboratorium-schaal lyophilizer, Dr. Sacha demonstreert plaatsing van een thermokoppel, handmatig laden, en bespreekt procesparameters en apparatuur ontwerp dat lyofilisatie cycli beà nvloeden. Hooke College of Applied Sciences biedt een vriesdroging cursus.
Transcript
dus laten we beginnen met eerst te begrijpen wat de stappen van lyofilisatie zijn, en waarom we ze zouden doen. De basis voor lyofilisatie is dat we iets gevriesdroogd nodig hebben als we de houdbaarheid verlengen, bijvoorbeeld, het is niet stabiel in oplossing. Lyofilisatie stelt ons in staat om ijs of water uit een product te verwijderen zonder onze vluchtige moleculen te vernietigen. Niet per se vluchtig, maar degenen die gevoelig zijn voor hoge hitte. Dus, deze producten worden geplaatst in een lyophilizer, gekoeld en bevroren, en dan een vacuüm wordt vastgesteld om ijs te verwijderen als sublimatie.
deze stappen omvatten dus eerst het vullen van de flacons met oplossing en vervolgens het nemen van deze flacons en het plaatsen ervan in een lyophilizer, en vervolgens het afkoelen van de flacons tot ongeveer -40 graden C. Deze stap is de bevriezing.
koel de injectieflacons af, laat ze volledig invriezen tot -40, laten we zeggen ongeveer twee uur. En dan kunnen we nu een vacuüm initiëren, dat vacuüm kan ongeveer, laten we zeggen 100 millitorr zijn, en dan afhankelijk van de eigenschappen van die in oplossing, dat wil zeggen die thermische eigenschappen, kunnen we de temperatuur van de plank verhogen tot ergens rond -20 of zelfs hoger, terwijl we dat vacuüm blijven trekken. Dat stadium is primair drogen; dat is waar we het bulkijs verwijderen.
nadat we al het bulkijs hebben verwijderd, is het nu veilig om de temperatuur van het product te verhogen. Het is veilig omdat al dat bevroren water is verwijderd.
nu moeten we de temperatuur van het product verhogen om het niet-bevroren water weg te drijven. Dat gedeelte staat bekend als secundaire droging.
er is ook een stap die kan worden gebruikt tijdens de eerste vriestap—die stap staat bekend als gloeien. Dat is waar als een product kan kristalliseren, kunnen we kristallisatie stimuleren door de temperatuur van het product te verhogen en het vervolgens te laten rusten, zonder vacuüm te trekken. Die stap staat bekend als gloeien. Die gloeitijd staat tijd voor moleculaire beweging toe die kristallisatie van een kristalliserende component kan aanmoedigen, of zelfs de groei van ijskristallen kan aanmoedigen.
dus, ons doel is dan om flesjes te vullen, en hier is een voorbeeld van een gevulde flacon, ons doel is om, na vriesdrogen, dezelfde hoogte en volume van de oplossing te behouden die was gevuld. Als voorbeeld van een bevroren droog product, met een aanvaardbaar uiterlijk, dat is wat we hopen te doen. Wat we hopen niet te doen is zoiets te produceren; Dit is instorten. Dit gebeurt bijvoorbeeld als we het thermische gedrag van ons product niet begrijpen en we de kritische temperaturen overschrijden tijdens het primaire drogen. Dat is wat we willen vermijden.
u kunt ook opmerken dat deze formulering, in tegenstelling tot de formulering van de oplossing, een gedeeltelijk zittende stop heeft. U zult zien dat deze Stop een enkele ventilatieopening heeft. Die enkele opening zorgt voor de ontsnapping van waterdamp tijdens het proces.
voordat we verder gaan, laten we eerst een beetje begrijpen over de lyophilizer zelf.
ik ga u een beetje dichter bij de lyophilizer brengen, dit is een lyophilizer op laboratoriumschaal. U zult zien dat het een deur heeft met een andere kamer aan de voorkant, daar zal ik het zo met u over hebben. Binnen is dit de productkamer. Er zijn drie planken om een product kamer – voor het gemak van demonstratie tijdens deze sessie, heb ik de bovenste twee planken verhoogd, zodat we genoeg ruimte hebben.
als we iets verder naar beneden kijken, zien we de condensor. De condensor is waar ijs wordt verwijderd als waterdamp tijdens de Sublimatie het wordt gevangen op deze spoelen in de condensor. Deze spoelen worden gehouden op een temperatuur rond -65 of -70, ergens daar. Laat me deze camera een beetje omhoog doen.
Hoe komt die waterdamp in de kamer tot aan de condensor? Dit is een belangrijk ding om te onthouden, niet alle lyofilisatoren zijn hetzelfde gemaakt. Deze lyofilisatoren hebben wat bekend staat als een spoelstuk tussen de productkamer en de condensor. Dat spoel stuk is als een net. Ik draai je om naar een andere lyophilizer die ik heb met het zijpaneel verwijderd. Wat we hier zien, zien we een beetje, dit nekstuk hier tussen de kamer en de condensor. Dat is het spoelstuk. Dat is belangrijk om te onthouden omdat sommige lyofilisatoren geen spoelstuk hebben. Ze kunnen alleen deze productkamer hebben, en vlak naast die productkamer waar de planken zijn geplaatst is de condensor, wat echt koude spoelen betekent. Deze spoelen kunnen de temperatuur van uw product beïnvloeden. Dat is noch goed noch slecht, maar het is iets om je bewust van te zijn bij het ontwikkelen van je proces en het overdragen ervan. Andere lyofilisatoren nog steeds niet een nek, maar alleen deze muur tussen de kamer en de condensor, met een plaat die stijgt en valt afhankelijk van de fase van het proces.
iets anders dat we moeten bespreken is hoe we deze flacons afkoelen? Waar komt die koude temperatuur vandaan?
deze rekken zijn hol. Ze hebben een koelvloeistof, of een warmte-overdracht vloeistof, die draait en stroomt door hen. Iets anders dat verschilt tussen verschillende lyofilisatoren is hoe die vloeistof stroomt. Op sommige planken stroomt het in een slangenpatroon, op en neer. Andere planken zullen stromen in een spiraal patroon, Dit is een beetje overdreven, ik ben slecht in tekenen, maar het is een spiraal.
wat kan ons dat schelen? Wij geven erom, want dat zal zeker bepalen hoe onze warmte wordt verdeeld op de plank. Geen van beide heeft een voordeel of nadeel, het is alleen dat we ons daarvan bewust moeten zijn omdat er iets is dat bekend staat als het randeffect op een plank. Wanneer wij een volledige plank volledig van flesjes hebben, zullen de flesjes op het binnendeel van de plank, het binnengedeelte, veel koeler zijn dan die die op de zeer rand zijn. Wat in werking treedt is de wandtemperatuur, deurtemperatuur, hoe breed deze kanalen zijn, en hoe goed ze de hele plank bedekken. Daar moeten we ons van bewust zijn.
wanneer we flacons vullen, vullen we ze op een bak, hier is een handmatige bediening in ons lab. We hebben flesjes gevuld op een dienblad, alle stoppen zijn gedeeltelijk geplaatst.
u zult een aantal draden zien. Deze draden leiden tot vials die zijn uitgerust met thermokoppels, zodat we de temperatuur van ons product tijdens het proces kunnen controleren. Hier is een flesje met een thermokoppel erin geplaatst. Wat we proberen te doen, omdat deze thermokoppels puntsensoren zijn, proberen we dat punt zo dicht mogelijk in het midden van het flesje in het midden van de bodem uit te lijnen. We doen dat omdat als ijs wordt verwijderd, het van boven naar beneden wordt verwijderd. De bodem zal het koudst zijn, en dat kan ons een maat geven wanneer onze primaire droogcyclus is voltooid. Het is niet de beste manier om te meten, maar het is een mogelijke meting. Het is ook een manier om te bepalen hoe dicht we bij die uitvalpunt temperatuur voor een product. U zult merken dat ik een thermokoppel geplaatst in de voorkant, het Midden, en het midden. Verschillende mensen plaatsen ze met verschillende methoden. Het koudste gebied zal in het midden zijn, randgebieden zullen u vertellen hoe warm het zou kunnen zijn— de warmste temperatuur die u tijdens het proces zou kunnen ervaren.
Hoe plaatsen we deze in de lyophilizer? Op een dienblad heeft het dienblad een ring eromheen, dus plaatsen we het in de lyophilizer en schuiven dit bovenste gedeelte naar voren terwijl we duwen. Nu maken de onderkant van het bakje en de flacons direct contact met de plank. We kunnen dan de thermokoppels in de verschillende poorten steken. Dit stelt ons in staat om de producttemperatuur gedurende het hele proces te monitoren.
er zijn andere soorten thermokoppels waarvan we op de hoogte moeten zijn, of temperatuurbewakingssystemen. We zullen hier niet op alle details ingaan, maar er is RGD, er is een thermokoppel dat we direct in het flesje plaatsen, dan zijn er ook deze draadloze temperatuursensoren. Deze is toevallig van Tempress en je zult zien dat het een grote, niet echt zo grote, maar een glazen bodem heeft. Die bodem bevat een kristal dat vibreert. En die trilling of trilling vertaalt zich direct in de temperatuur van ons product.
een van de redenen waarom we deze draadloze sensoren leuk vinden is dat ze met stoom gesteriliseerd kunnen worden zodat ze gebruikt kunnen worden in ons productieproces en dat we dan ook niet al deze draden hebben. Een uitdaging bij het plaatsen van thermokoppels in een productiegebied is dat we steriliteitszekerheid negatief kunnen beïnvloeden. In een productiegebied kunnen we misschien alleen de flesjes testen of controleren die het dichtst bij de voorkant van de deur staan, zodat we er niet overheen reiken en steriliteitsborging negatief beïnvloeden. Deze draadloze thermokoppels laten ons toe om flesjes en temperatuursensoren langs de lijn te plaatsen, ze kunnen willekeurig op een hele plank worden geplaatst.
nadat we deze thermokoppels hebben aangesloten, sluiten we de deur. Sluit de deur naar de condensor kamer en dan beginnen ons proces, het onthouden van het eerste deel van het vriezen, de primaire drogen, en secundaire drogen.
dingen die we controleren tijdens het proces; primaire droging. Primaire droging we willen bepalen wanneer het einde van het is. Dat einde wordt bepaald door één, wanneer we volledig ijs uit onze flesjes verwijderen, en de temperatuur van ons product wordt vergelijkbaar met de temperatuur van onze plank. Een andere methode, en waarschijnlijk een meer betrouwbare methode, Ik zeg meer betrouwbaar omdat deze methode vertegenwoordigt wat er gaande is over de hele plank of over de hele schappen, en dat is vergelijkende drukmeting. Binnen deze lyophilizer is er een compactheid manometer voor het meten van de ingestelde punt druk, bijvoorbeeld als we het voor 100 millitorr het zal laten zien wanneer het op 100 millitorr. Een andere meting van de druk is weerstand druk meting, bekend als een pirani guage. Deze elektrische weerstand wordt beïnvloed door het niveau van waterdamp in de kamer. Wanneer waterdamp hoog is, is de door de pirani-meter gemeten druk veel hoger dan de door de compactheidsmanometer gemeten druk. Dit geeft ons een maat wanneer alle waterdamp uit onze productkamer wordt verwijderd. Op dat moment zal de Pirani gauge measurement sterk lijken op de compactance manometer measurement. Dat vertelt ons dat we nu kunnen overgaan tot secundaire droging.
er zijn twee kleine stappen die ik wil bespreken. Ten eerste, wanneer we waterdamp verwijderen, wat gaat er nog meer naar de kamer om die druk te balanceren? Voortdurend, gedurende dit proces, is er een stikstof bloeden een kleine hoeveelheid stikstof in de kamer die de waterdamp die is verwijderd vervangt. Dat betekent dat wanneer deze flesjes eindelijk worden verzegeld, ze worden verzegeld onder een omgeving van stikstof.
het volgende deel dat ik wil bespreken is, wat is dit? Wat is dit voor doos? Er is iets dat we moeten weten tijdens ons proces. Dat wil zeggen, Wat is het uiteindelijke restvocht van ons product? We beginnen te kijken naar dat tegen het einde van de primaire droging en vervolgens in de secundaire droging, omdat we willen kunnen monsters nemen tijdens die stappen die het hoge niveau restvocht, het medium, en de lage vertegenwoordigen. We nemen die monsters, plaatsen ze op stabiliteit, en onderzoeken het effect van restvocht. Dat vertelt ons hoe laag we moeten gaan.
als we het niveau van restvocht weten dat we nodig hebben, moeten we nu weten op welke temperatuur van de plank —hoe lang moeten we het op die temperatuur van de plank houden om het gewenste niveau van restvocht te bereiken. Dat doen we allemaal door monsters uit de kamer te nemen. We willen dat doen zonder het vacuüm volledig te breken. Een methode om dat te doen is deze thief sampler. Deze dief sampler heeft een deur aan de voorkant, we kunnen het op zijn plaats verzegelen, en er is een deur aan de achterkant die direct in de kamer gaat. We kunnen een vacuüm trekken op deze externe doos tot we de binnendeur kunnen openen. Als we dat doen, hebben we nu toegang tot het interne deel van de zaal.
we kunnen dan deze arm bereiken, deze is misschien moeilijk te zien, maar er zit een klein grijpmechanisme aan het uiteinde van de arm. We kunnen naar binnen gaan, een monster trekken, het eruit trekken, het verzegelen, en dan een monster laten vangen op dat punt van het proces dat het bepaalde restvocht vertegenwoordigt. Doe dicht.
aan het einde van het proces is het nu uw keuze of u onder vacuüm wilt afdichten of niet. Afdichting onder vacuüm betekent dat we ervoor zorgen dat er nog steeds een vacuüm in zit wanneer we onze planken comprimeren om de stoppen af te dichten. Zo worden stoppen verzegeld. De planken worden met behulp van een knop verhoogd totdat de flacons contact maken met de plank hierboven en ze worden ingedrukt om de stoppen af te dichten.
er is nog een ander punt dat ik zou willen bespreken en dat is wat echt de drijvende kracht is om die waterdamp te verwijderen? Het is een veel voorkomende misvatting dat het is dat vacuüm trekt het uit de flesjes. Zo werkt het echt niet. Wat we doen tijdens de primaire droging is het aanpassen van de druk in de kamer en de temperatuur van de plank om onze gewenste producttemperatuur te verkrijgen. Door dat te doen, stellen we een drukverschil vast tussen daar en de kamer, en ook een temperatuurverschil. Dat drukverschil, de dampdruk van ijs op de kamer is erg laag. We hebben een zeer lage kamerdruk. Hier hebben we een veel hogere temperatuur om de sublimatiesnelheid te verhogen. Als dat gebeurt is er geen drukverschil. De dampdruk van ijs is hier veel hoger, dus we verwijderen waterdamp en nu wordt het gevangen op het zeer lage drukgebied, een lage temperatuur, gevangen daar op de spoelen van de condensor.
dat is uw introductie tot lyofilisatie en uw introductie tot de anatomie van een lyofilisator. Ik hoop dat u met ons meedoet voor de korte cursus workshop zodat we meer in detail kunnen treden.